Para que ocurra el fenómeno de la contracción muscular, debe contarse con la integridad de determinadas estructuras del organismo a fin de que ésta se pueda realizar sin problemas. El impulso motor se origina en las neuronas del cerebro y  se transmite hacia otras neuronas ubicadas a lo largo del tronco cerebral y la médula espinal. En el cerebro existen neuronas que dirigen los movimientos voluntarios y otras que controlan los movimientos involuntarios de los músculos dando estas últimas, entre otras cosas, el tono muscular adecuado. En la médula espinal, las neuronas motoras se sitúan en una zona llamada asta anterior que, por este motivo, también se conocen como células o neuronas del asta anterior. A partir de estos centros, el estímulo se dirige hasta la placa neuromuscular desde donde, por distintas reacciones fisico-químicas, se produce la contracción muscular. Las atrofias musculares espinales (AME) constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la pérdida o degeneración de las neuronas del asta anterior de la médula espinal. El mal funcionamiento de estas neuronas hace que el impulso nervioso no pueda transmitirse correctamente y, por lo tanto, tanto los movimientos como el tono muscular se ven afectados. El hecho de que el músculo no reciba la información adecuada para su funcionamiento hace que éste se atrofie, y de ahí el nombre de la enfermedad que refleja el problema: los  músculos se atrofian por causa de las neuronas de la médula espinal. Inicialmente, están mas afectados los músculos  proximales (aquellos más cerca del tronco) y la debilidad en los miembros inferiores suele ser generalmente mayor que la de los miembros superiores. No se han descrito alteraciones de la sensibilidad ni del rendimiento intelectual.

El nivel de afectación de esas neuronas no es similar en todos los enfermos. Cuando éste es muy importante, el cuadro clínico es grave y se manifiesta a partir del nacimiento e incluso muchas madres notan disminución de los movimientos musculares y del tono muscular, y nunca llegan a sentarse porque el tronco no alcanza a desarrollar la suficiente fuerza. Lo mismo les ocurre a los músculos respiratorios intercostales: éste es el motivo de que en estos pacientes, las complicaciones y causa de muerte (casi siempre antes de los dos años de edad) sean de tipo respiratorio. También existen movimientos anormales de la lengua (fasciculaciones), trastornos de deglución y la alimentación. Esta forma grave de evolución fatal de la conoce como AME tipo I o enfermedad de Werding-Hoffmann.

Existen además otras dos formas menos graves que se diferencian por la edad de comienzo de los síntomas y la evolución de la fuerza muscular que puedan desarrollar los pacientes. En la AME tipo II o forma intermedia, los síntomas aparecen un poco más tarde que en la tipo I aunque siempre antes de los 18-24 meses. Los niños con este tipo de AME llegan a sentarse e incluso en algún determinado momento se ponen de pie aunque siempre con ayuda. Sin embargo, no llegan a deambular por sus propios medios y pueden evolucionar desfavorablemente más tarde durante la infancia o la adolescencia. La AME tipo III o enfermedad de Kugelberg-Welander comienza a manifestarse después de los 18-24 meses e incluso puede comenzar en la adolescencia o en etapas tempranas de la vida adulta. Los pacientes pueden sentarse y deambular por sus propios medios y, aunque posteriormente la debilidad se va haciendo más pronunciada, llegan casi todos a la edad adulta. Existe una forma de aparición tardía más allá de los 30 años: la AME tipo IV caracterizada por un proceso de evolución más lento. Es curioso notar que es infrecuente que una AME comience a manifestarse entre los 18 y 30 años.

Ante un paciente con sospecha clínica de AME, además de las manifestaciones clínicas, se suelen realizar una serie de pruebas como la dosificación de enzimas musculares (por ejemplo, la creatinquinasa sérica) cuyo resultado puede ser normal o ligeramente elevado en caso de AME. Esto se hace para destacar un compromiso muscular primario (por ejemplo, las distrofias musculares) en el que dichas enzimas están muy elevadas. En aquellos casos tipo III cuya musculatura está muy afectada, los valores de estas enzimas pueden ser anormalmente altos y confundir el diagnóstico. También se realiza el electromiograma (EMG) que mide la actividad eléctrica del músculo. En este procedimiento, una pequeña aguja se inserta en los músculos de brazos y piernas y se registra un patrón característico de actividad muscular. En la AME, este patrón es neurogénico (es decir, existen  signos de denervación: el músculo está bien pero no tiene control nervioso por afectación de las motoneuronas). Si el proceso fuera primariamente muscular el patrón sería entonces miógenico. Como en el caso de las enzimas musculares, un músculo muy afectado de un paciente con una AME tipo III, puede dar un patrón mixto o miógenico. El tercer procedimiento es quirúrgico: la biopsia muscular que consiste en una pequeña incisión de la que se extrae una muestra de músculo para analizar y observar su afectación primario o secundaria. También es posible realizar la biopsia a través de una aguja. Otra vez aquí el grado de afectación muscular puede dar resultados confusos.

Antes de entrar de lleno en la genética de la AME, comentaremos dos conceptos que pueden a ayudar a entenderla mejor. El primero se refiere a que los genes (formados por ADN) estén presentes en el núcleo de todas las células de un individuo. Estos genes llevan la información para que se sinteticen las proteínas del organismo y transmiten esa información a través de un mensajero (formado por ARN). Es como que la información genética es muy valiosa y no se debe arriesgar o perder cada vez que se produce una proteína; por este motivo se vale de intermediarios. El segundo concepto se refiere a que un individuo tiene dos copias de cada gen (una en cada lugar del cromosomas asignado a ese fin) y que esas copias se heredan una del padre y otra de la madre.

La atrofia muscular espinal se hereda en forma autosómica recesiva; es decir, ocurre cuando existen dos copias mutadas de un gen que está localizado en el cromosoma 5 identificado en 1995. En este gen, estas dos copias provienen una del padre y otra de la madre que, al no tener la enfermedad, serían portadores sanos de la misma. El gen recibe el nombre de SMN (Survival Motor Neuron o gen que ayuda a la supervivencia de las neuronas motoras). El gen SMN tiene una particularidad: está duplicado (genes SMN 1 y 2); es decir, cada individuo tiene cuatro genes. Las diferencias entre uno y otro son muy sutiles (sólo unos cambios de bases, las piezas que constituyen el ADN) pero cobran importancia porque pueden cambiar su función, y significado como veremos más adelante.

El gen MSN 1 está delecionado en sus dos copias; es decir, está ausente en el 90% de los casos de AME cualquiera que sea su forma clínica. En todos estos pacientes, el gen SMN 2 está presente. Por otra parte, los individuos de la población española no tienen deleción del gen SMN 1, pero lo interesante es que hasta un 10% pueden tener deleción del gen SMN 2. Estamos frente a un caso muy curioso: cuando falta  un gen (el SMN1), aparece la enfermedad y si falta el otro (SMN 2), los individuos son generalmente normales. Sin embargo, no se ha descrito hasta la fecha ningún individuo que presente ausencia de ambos genes, por lo que se considera que el gen SMN 2, aunque quizá menos importante debe cumplir alguna función básica. Es más, en los pacientes afectados de AME con deleción del gen SMN 1, se ha visto que también produce algo de proteína SMN, lo que significa que ésta debe ser codificada por el gen SMN2. Estudios recientes indican que esta proteína es fundamental en un proceso que ocurre en todas las células: en la formación del  ARN mensajero. Lo que aún no está claro es por qué siendo tan importante para las células, sólo las motoneuronas se afectan en esta enfermedad. En una familia con la forma grave, todos los hijos afectados de una misma pareja tendrán una clínica similar. Sin embargo, en las formas más leves, puede haber hermanos con afectación diferente o casi asintomáticos.

La diferencia entre los casos graves y leves podría explicarse por la observación de que los pacientes con forma más leve, tienen más copias del gen SMN2 (en vez de una o dos, por ejemplo cuatro). Se postula entonces que estas copias  extras de gen SMN 2 podrían reemplazar parcialmente la función del gen SMN 1 y hacer el cuadro clínico más benigno. Sin embargo, ésto no sirve para explicar el hecho de hallar en una misma familia hermanos menos afectados, dado que se ha comprobado que entre ellos puede existir el mismo número de copias. Estas observaciones apoyan la existencia de genes modificadores o moduladores de la función del gen SMN. Algunos genes, como el NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) o el H4F5, son adyacentes y de hecho, se han hallado más delecionados en las formas tipo I que en las formas II y III. También existen otros genes que están localizados en otros cromosomas y que se están estudiando a partir de la observación de que sus proteínas interaccionan con el gen SMN en la función que habíamos comentado de formación del ARN mensajero. En síntesis hay dos puntos muy importantes por resolver:
1) determinar por qué las motoneuronas son solamente las afectadas en una función tan básica (es decir, qué es lo que protege a los otros grupos neuronales y celulares).
2) descubrir qué factor puede hacer que en algunas familias con casos de AME tipo II y III existan individuos mucho menos afectados o casi asintomá ticos. En comparación con otros hermanos que necesitan una silla de ruedas (es decir, ante la misma alteración del gen SMN 1, qué es lo que hace que las motoneuronas de aquellos funcionen mejor que las de sus hermanos más afectados).

El hecho de que más del 90% de los casos tengan deleción del gen SMN 1 hace que esta determinación sea básica en la confirmación diagnóstica. De hecho, muchos neurólogos la solicitan antes de la biopsia muscular. Si se confirma un caso por diagnóstico molecular, la biopsia no tendría una indicación precisa. El 10% restante no tiene deleción del gen y presenta otras mutaciones que hay que estudiar más particularmente ya que es una tarea más exhaustiva y laboriosa. En nuestra población, cuando un caso con clínica, EMG y biopsia compatible no tiene deleción, se le estudia una mutación específica que es la ausencia de cuatro pares de bases en un sector del gen (ya no es todo el gen el que le falta si no sólo cuatro bases de las miles que lo forman). La misma se halla casi en el 3% del total de los casos de AME y, hasta el momento, es exclusiva de la población española. Con esta mutación, hay familias afectadas con los tres tipos clínicos de AME y se ha observado también diferentes grados de afectación entre hermanos, así que los factores o genes modificadores también se aplican en esta situación.

Como se ha explicado antes, los padres de un paciente afectado son portadores y tienen una copia de gen normal y otra con ausencia o mutación del mismo siendo el riesgo de recurrencia en un futuro embarazo del 25%; es decir, uno de cada cuatro. Muchas veces, hermanos o primos de estos padres, solicitan el diagnóstico de portadores. Dado que los portadores tienen un gen sano y otro afectado, el método utilizado actualmente no permite discernir la diferencia entre una o dos copias. Entonces se debe recurrir al estudio de marcadores de ADN que compara si el portador en estudio ha heredado de su familia el cromosoma 5 con el gen afectado o no. Una vez determinado si es portador, el interrogante es el otro miembro de la pareja puesto que uno de cada 50 individuos  de la población general es portador. Actualmente se está experimentando una metodología para poder discernir la diferencia entre una o dos copias y establecer entonces si un individuo de la población general puede o no ser portador.

En la actualidad, la AME no tiene un tratamiento efectivo ni curativo.Existen medidas de sostén y fisioterapia, especialmente en los pacientes con la forma tipo II y III para fomentar la bipedestación o para evitar o retrasar la aparición de escoliosis (desviación de la columna). En relación a las medidas paliativas farmacológicas, existe la teoría de que ciertos fármacos como las neurotrofinas, el riluzol, la gabapentina y los beta adrenérgicos podrían ayudar al manejo de la enfermedad. Sin embargo, no existen aún estudios controlados en los pacientes con AME y la experiencia con otra enfermedad de motoneurona como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), indica que los pacientes tratados con algunas de ellas no han notado ninguna mejoría especial relacionada con alguna de la funciones esenciales para la calidad de vida.

A partir de la identificación del gen, el descubrimiento de su función, el estudio de los factores protectores de otras neuronas, la posibilidad de aprovechar el gen homólogo (SMN2) aumentando o modificando  su expresión y la posibilidad de corregir el defecto molecular con la introducción del gen sano en las células de pacientes, son los pilares en que se basa la terapia futura de esta enfermedad.

La Dra. J. Melki, que  en 1995  lideró el grupo que identificó el gen SMN, recientemente ha desarrollado en laboratorio un ratón con la enfermedad que posiblemente servirá como modelo animal donde probar todas estas alternativas terapéuticas. El avance en los conocimientos sobre la enfermedad en estos últimos cuatro años implica que las familias afectadas se les deba pedir mucha paciencia y cautela, pero también optimismo y confianza en el futuro.

Además de la AME, ligada al cromosoma 5 (la más frecuente y la más estudiada), existen otros trastornos como la atrofia muscular espinal bulbar o enfermedad de Kennedy que se hereda ligada al cromosoma X (las madres la transmiten mientras que sus hijos varones la padecen): es una enfermedad que se asocia a la expansión de un trinucleótido (CAG) en el gen del receptor de andrógenos. No está claro el mecanismo por el cual esta expansión en dicho receptor produce la perdida de motoneuronas. El cuadro clínico comienza en la vida adulta y afecta los músculos proximales y puede estar asociado a ginecomastia (aumento del tamaño de la glándula mamaria). También se ha descrito otra forma ligada al cromosoma X muy grave con afectación neonatal y muerte en los primeros meses de vida, y otras formas de AME que afectan la musculatura distal en las que aún no se ha caracterizado el defecto molecular.