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Los síntomas que presentan los pacientes con
miopatías metabólicas consisten en debilidad muscular, calambres (o
contracturas), mioglobinuria, intolerancia al ejercicio y fatiga. Estos términos
son autoexplicativos. Sin embargo es necesario hacer una diferenciación entre
debilidad que es una incapacidad para generar fuerza y fatiga que consiste en
una incapacidad para mantener una fuerzas esperada a lo largo del tiempo. Es así
como los pacientes con fatiga patológica, pueden tener fuerza conservada
al inicio del trabajo muscular, pero luego del esfuerzo mantenido, terminan con
debilidad muscular. Por otra parte, los pacientes con debilidad permanente pueden
tener fatiga patológica ante el ejercicio repetido o no tenerla.
En estas afecciones musculares
metabólicas, la debilidad puede tener su origen en un menor suministro de energía
o en un
defecto de acoplamiento entre excitación y contracción muscular. Ambas
condiciones son por esencia reversible dado que no comprenden una alteración
estructural del músculo. La fuente inmediata de energía para la contracción muscular se
encuentra en el ATP el cual se obtiene ya sea de la glicosis anaeróbica
o a través de la cadena transportadora de electrones (ya sea de ácidos grasos
o de hidratos de carbono como fuente de energía). Sólo en condiciones de
excepción en que las vías mencionadas estén deficitarias, se puede generar ATP a partir
de la vía de la adenilatokinasa.
Durante el reposo, el músculo obtiene su
energía casi exclusivamente de los lípidos mientras que durante el ejercicio muy
intenso la vía principal utilizada es anaeróbica y el sustrato
preferente
los hidratos de carbono. Durante el ejercicio de moderada intensidad el músculo
usa durante los primeros minutos sus depósitos de glicógeno; luego de 5 a 10
minutos usa fundamentalmente la glucosa sanguínea y después de una hora comienza
a utilizar preferentemente lípidos como sustrato energético.
La fuente de energía utilizada también
depende de algunas variables como el entrenamiento, estado nutricional y la
composición relativa de los distintos tipos de fibras musculares.
Es así como
el entrenamiento consistente en la práctica repetida de ejercicio intenso isométrico
provoca una hipertrofia de las fibras tipo II mientras que el ejercicio suave y prolongado
produce un aumento en la vascularización de las fibras tipo I. Por otra parte, diferentes manipulaciones nutricionales podrían modificar
sustancialmente los depósitos de hidrato de carbono
o de lípidos en el
interior de las fibras musculares. Finalmente, la proporción relativa de los distintos tipos de
fibras varía de un músculo a otro y de una persona a otra.
Es así como algunas personas tienen una contextura muscular tal que las favorece
para desarrollar grandes esfuerzos durante cortos períodos de tiempo mientras que otras personas
presentan características que los favorecen para efectuar
trabajo muscular menos intenso pero mantenido a lo largo del tiempo.
Los nutrientes de los cuales el
músculo esquelético puede obtener energía son principalmente los hidratos de carbono y
los lípidos. Ellos pueden ser obtenidos por la fibra muscular desde el torrente
sanguíneo o bien estar disponibles como depósitos de glicógeno y triglicéridos
en el interior de la fibra muscular. En el estado de reposo, el músculo obtiene
su energía principalmente de los ácidos grasos sanguíneos. Durante el
ejercicio intenso en cambio, la principal fuente de energía proviene de la metabolización
anaeróbica de glicógeno depositado en el interior de las
fibras musculares. En el ejercicio prolongado y de intensidad moderada, la
fuente de energía predominante consiste en la glucosa y ácidos grasos
circulantes en la sangre.
Las diferentes vías metabólicas
mencionadas,
son utilizadas por fibras musculares que son distintas desde el punto de vista
estructural, bioquímico y funcional. Ellas también tienen diferentes características
tintoriales con técnicas histoquímicas. Por definición, la tinción que permite diferenciarlas es la de ATP
(adenosin trifosfatasa) que luego de pre-in-cubar
el corte criostático de músculo a Ph 9.2, muestra las fibras tipo II más oscuras
y de menor diámetro, mientras que las tipo I son más claras.
Con pre-incubación a Ph 4.6, se pueden
diferenciar las fibras tipo II A (cloración intermedia) de las II B (coloración
más débil). Es así como las fibras tipo I son oxidativas, se contraen lentamente y
no se fatigan a frecuencias bajas de estimulación. Ellas utilizan
principalmente ácidos grasos. Las fibras tipo II A son glicolíticas y oxidativas
y se contraen rápido. Pueden metabolizar ácidos grasos y glucosa en
forma aeróbica hasta obtener piruvato. Las fibras tipo II B son exclusivamente
glicolíticas, tienen una contracción rápida y se fatigan a alta y baja
frecuencia de estimulación. Ellas metabolizan el glicógeno en forma anaeróbica
hasta lactato.
Una manipulación nutricional conocida que
produce acúmulo de lípidos en el músculo es el ayuno. Luego de 24 a 48 hrs. de ayuno,
las fibras tipo I aumentan considerablemente su contenido de triglicéridos
que es la forma en que los ácidos grasos se almacenan como gotas de lípido en el
citosol. Esto puede ser fácilmente visualizado mediante técnicas de histoquímica.
Incluso se ha podido determinar que en ciertas condiciones experimentales en que
se usan preferentemente estas fibras tipo I, al estar sobrecargadas de lípidos,
son capaces de desarrollar trabajo muscular mucho más prolongado lo cual resulta paradójico si se
recuerda que esta situación experimental fue obtenida
luego de someter al animal a ayuno. Por otra parte si este mismo
animal de experimentación es alimentado con una dieta rica en hidratos de carbono
al final de su período de ayuno y una 6 hrs. previo al registro de la actividad
contráctil, dicho músculo es capaz de efectuar además del trabajo prolongado mencionado,
un esfuerzo intenso durante un corto tiempo inicial. Esto se explica
debido a que la alimentación con hidratos de carbono al final del período de
ayuno permitió cargar de glicógeno las fibras tipo II. El aprovechamiento de
energía a partir de los sustratos mencionados puede ser estimulado o deprimido
también mediante el uso de fármacos o tóxicos.
Estas diferentes vías metabólicas
pueden comprometerse en algunas miopatías que son el objeto de este relato. Es así
frecuente que al estar interferida la metabolización de algunos de los
sustratos energéticos, estos se acumulen en las fibras musculares en que
normalmente se metabolizan, dando origen a almacenamiento patológicos
de glicógeno
o de lípidos.
Entre las miopatías por almacenamiento de
glicógeno se encuentran la deficiencia de las siguientes enzimas: fosforilasa,
fosfofructokinasa, fosfogliceratokinasa, fosfogliceratomutasa y láctido
deshidrogenasa. Todas ellas pueden producir en el paciente mioglobinuria y
contracturas musculares. La deficiencia de enzimas ramificantes, desramificante
y maltasa ácida también producen acumulación de glicógeno pero su expresión
clínica consiste en debilidad sin contracturas ni mioglobinuria.
Por otra parte las miopatías por
almacenamiento de lípidos comprenden a la diferencia de carnitin palmytiltransferasa
que produce en el paciente mioglobinuria y contracturas y
por otra parte deficiencia de carnitina y otras miopatías más raras que
provocan en el paciente debilidad sin mioglobinuria ni contracturas. Estas características clínicas permiten orientarse en el diagnóstico diferencial.
El ayuno y el tipo de dieta tienen un efecto
diferente en pacientes con defectos de la glicolisis o con una alteración en la
metabolización de los lípidos. Si se toman los ejemplos más frecuentes de
cada una de estos tipos de miopatías metabólicas (deficiencia de fosforilasa
muscular y deficiencia de carnitin palmytiltransfersa), se puede hacer una
comparación bastante ilustrativa. Es así como los pacientes con deficiencia de
fosforilasa muscular no toleran el ejercicio intenso y de corta duración pero si
toleran muy bien los ejercicios prolongados y de moderada intensidad. Ellos
tienen también una mejoría objetiva en su eficiencia muscular luego de algunos
minutos de ejercicio inicial. El ayuno puede ser beneficioso y una dieta rica en
hidratos de carbono y pobre en grasa es ineficiente. Por otra parte, los
pacientes con deficiencia de carnitin palmytiltransfersa toleran bien el
ejercicio físico intenso y breve mientras que mal el prolongado y de moderada
intensidad. No se benefician luego de algunos minutos de iniciado el ejercicio, el ayuno es
perjudicial y la dieta rica en hidratos de carbono y pobre en grasas
es beneficiosa.
Los pacientes con defectos de la
glicolisis no tienen en general debilidad en reposo. Tienen intolerancia al ejercicio con
mialgias, contracturas y mioglobinuria. Frecuentemente se benefician luego de
algunos minutos de ejercicio inicial (fenómeno denominado "second Wind").
Un ejemplo del cuadro clínico que se
observa en pacientes con deficiencia de la glicolisis lo constituye la Enfermedad de
McArdle. Es las más frecuente de las miopatías metabólicas y la primera en
ser descrita. El caso original descrito por el Dr. McArdle se presentó en un
hombre de 30 años de edad que tenía intolerancia al ejercicio con mialgias,
debilidad y contracturas que se aliviaban con el reposo. Luego del ejercicio
intenso y prolongado, desarrollaba contracturas y edema muscular con dolor. La contracción repetida de los músculos del antebrazo en situación de isquemia
(manguito de presión en el brazo a una presión mayor que la sistólica), provocaba
la aparición de contracturas musculares en el antebrazo desprovistas
de actividad electromiográfica, durante todo este ejercicio, no se produjo el
alza esperada en el ácido láctico venoso. En estos pacientes se observa una
acumulación de glicógeno subsarcolemal y con frecuencia también en posición
intermiofibrilar.
Una serie numerosa de pacientes
con enfermedad de McArdle fue presentada recientemente por el Dr. Di Mauro. Entre 112
pacientes, un 96% tenían intolerancia al ejercicio, un 50% presentaba
mioglobinuria y un 25% debilidad muscular. En la actualidad se considera que la
enfermedad de McArdle puede tener 4 tipos de presentación diferente. En primer
lugar hay pacientes con cansancio sin mioglobinuria ni contractura. Frecuentemente
se piensa de ellos que son funcionales pero alerta a que pueden tener una enfermedad
muscular el hallazgo de creatinkinasa elevada en
el suero o un test de ejercicio isquémico alterado. En segundo lugar hay pacientes que
tienen debilidad progresiva sin mioglobinuria ni intolerancia al ejercicio. Ellos son
frecuentemente de la tercera edad. En tercer lugar hay niños que
desarrollan en forma rápida una miopatía fatal. En cuarto lugar se ha descrito
una miopatía congénita progresiva no fatal, al menos durante los primeros años
de vida, clínicamente similar a la enfermedad de Duchenne.
Otra miopatía que contempla una debilidad de
la vía glicolítica es la deficiencia de maltasa ácida. Tiene una forma adulta
caracterizada por debilidad proximal de cintura pelviana con compromiso respiratorio precoz, una cratinkinasa poco elevada, una electromiografía con
signos de irritabilidad de las fibras musculares (descargas a alta frecuencia y
miotónicas) y una biopsia muscular bastante características, la forma infantil
de deficiencia de maltasa ácida se observa en un niño de pocas semanas de vida
con hipotonía marcada, cardiomegalia, hépatomegalia y macroglosia. En general fallecen antes de terminar el primer año de vida
de insuficiencia cardíaca o
respiratoria. Es autosómica recesiva y su biopsia muscular es características.
Finalmente la forma juvenil de deficiencia de maltasa ácida es
lentamente
progresiva llegando a un máximo en la segunda década con debilidad proximal de
los 4 miembros, retracción aquiliana y una biopsia muscular características.
En estas tres formas de presentación, se observan acúmulos de glicogéno en
los liposomas los cuales tienen actividad de fosfatasa ácida positiva.
Naturalmente también existen abundantes elementos miopáticos inespecíficos
asociados.
Finalmente las vías metabólicas
que permiten
la utilización de lípidos también pueden estar comprometidas siendo las enfermedad más
frecuente la deficiencia de carnitina. Esta es una sustancia
normalmente sintetizada en el hígado y que viaja a los músculos por el
torrente circulatorio, penetrando la fibra muscular luego de una interacción
con un receptor de carnitina que hay en su superficie. La carnitina permite el
transporte de los ácidos grasos desde el citosol hacia el interior de la
mitocondria. Al faltar esta enzima, los ácidos grasos se acumulan en el citosol
bajo la forma de esteres de colesterol (triglicéridos). En esta situación la mitocondria
no dispone de ácidos grasos para obtener energía, función que es especialmente necesaria durante el ejercicio suave y
mantenido y en condiciones de ayuno. En estos paciente, la acumulación de triglicéridos
es muy marcada en
las fibras tipo I y en menor magnitud en las tipo II A. Estos pacientes tienen debilidad muscular mantenida sin mioglobinuria.
Algunos pacientes suelen tener disminución en
la síntesis hepática de carnitina. Estos tienen, además de lo antes mencionado, una
encefalopatía y cardiopatía.
Por otra parte, hay pacientes que tienen
deficiencia de carnitin palmytiltransferasa que es una enzima que también
permite el ingreso de ácidos grasos desde el citosol hacia la mitocondria. Estos
habitualmente tienen mioglobinuria recurrente en forma episódica pero sus
fuerzas son normales en los períodos intercríticos. La biopsia muscular no muestra en estos casos acúmulos de lípidos.
Por último cuando existe una deficiencia en
la obtención de energía a través de las vías más importantes (glicolítica y lipídica)
el músculo hace funcionar una vía alternativa que consiste en la
obtención de ATP (adenosin trifosfato) a partir de dos moléculas de ADP (adenosin difosfato)
y obteniendo como subproducto una molécula de AMO (adenosin
monofosfato). Este último se degrada hasta la formación de hipoxantina y
finalmente ácido úrico. A lo largo de esta vía metabólica, se genera como
subproducto amonio. Tanto el ácido úrico como la hipoxantina y el amonio pueden
ser medidos y así permiten apreciar cuanto de esta vía alternativa se
está utilizando.
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