|
Els símptomes que presenten els
pacients amb miopaties metabòliques consisteixen en debilitat muscular, rampes
(o contractures), mioglobinúria, intolerància a l'exercici i fatiga. Aquests
termes són autoexplicatius. No obstant això, és necessari diferenciar entre
debilitat, que és una incapacitat per generar força, i fatiga, que consisteix en
una incapacitat per mantenir una força esperada al llarg del temps. És així com
els pacients amb fatiga patològica, poden tenir força conservada a l'inici del
treball muscular, però després de l'esforç mantingut, acaben amb debilitat
muscular. Per altra banda, els pacients amb debilitat permanent poden tenir
fatiga patològica davant l'exercici repetit o no tenir-la.
En aquestes afeccions musculars
metabòliques, la debilitat pot tenir el seu origen en un subministrament
d'energia menor o en un defecte d'acoblament entre excitació i contracció
musculars. Ambdues condicions són per essència reversibles atès que no suposen
una alteració estructural del múscul. La font immediata d'energia per a la
contracció muscular es troba en l’ATP, el qual s'obté o bé de la glicosi
anaeròbica o bé a través de la cadena transportadora d'electrons (ja sigui
d'àcids grassos o d’hidrats de carboni com a font d'energia). Només en
condicions d'excepció, en què les vies esmentades siguin deficitàries, es pot
generar ATP a partir de la via de l’adenilat-cinasa. Durant el repòs, el múscul
obté l’energia gairebé exclusivament dels lípids, mentre que durant l'exercici
molt intens la via principal utilitzada és anaeròbica i el substrat preferent
els hidrats de carboni. Durant l'exercici de moderada intensitat, el múscul
utilitza en els primers minuts els seus dipòsits de glicogen, al cap de 5 o 10
minuts usa fonamentalment la glucosa sanguínia i al cap d'una hora comença a
utilitzar preferentment lípids com a substrat energètic.
La font d'energia utilitzada també
depèn d'algunes variables com l'entrenament, l’estat nutricional i la composició
relativa dels diferents tipus de fibres musculars. És així com l'entrenament,
consistent en la pràctica repetida d'exercici intens isomètric, provoca una
hipertròfia de les fibres tipus II mentre que l'exercici suau i perllongat
produeix un augment en la vascularització de les fibres tipus I. Per altra
banda, diferents manipulacions nutricionals podrien modificar substancialment
els dipòsits d'hidrats de carboni o de lípids en l'interior de les fibres
musculars. Finalment, la proporció relativa dels diferents tipus de fibres varia
d'un múscul a un altre i d'una persona a una altra. És així com algunes persones
tenen una contextura muscular que les afavoreix per a desenvolupar grans
esforços durant curts períodes de temps, mentre que altres persones presenten
característiques que els afavoreixen per a efectuar treball muscular menys
intens, però mantingut al llarg del temps.
Els nutrients dels quals el múscul
esquelètic pot obtenir energia són principalment els hidrats de carboni i els
lípids. Poden ser obtinguts per la fibra muscular des del corrent sanguini, o bé
estar disponibles com a dipòsits de glicogen i triglicèrids a l'interior de la
fibra muscular. En estat de repòs, el múscul obté la seva energia principalment
dels àcids grassos sanguinis. Durant l'exercici intens, en canvi, la principal
font d'energia prové de la metabolització anaeròbica de glicogen dipositat a
l'interior de les fibres musculars. En l'exercici perllongat i d'intensitat
moderada, la font d'energia predominant és la glucosa i els àcids grassos
circulants a la sang.
Les diferents vies metabòliques
esmentades són utilitzades per fibres musculars que són diferents des del punt
de vista estructural, bioquímic i funcional. També tenen diferents
característiques tintorials amb tècniques histoquímiques. Per definició, el
tenyiment que permet diferenciar-les és el d’ATP (adenosinatrifosfatasa) que,
després de preincubar el tall criostàtic de múscul a Ph 9.2, mostra les fibres
tipus II més fosques i de menor diàmetre, mentre que les de tipus I són més
clares.
Amb preincubació a Ph 4.6, es poden
diferenciar les fibres tipus II A (cloració intermèdia) de les II B (coloració
més feble). És així com les fibres tipus I són oxidatives, es contreuen
lentament i no es fatiguen a freqüències baixes d'estimulació. Utilitzen
principalment àcids grassos. Les fibres tipus II A són glicolítiques i
oxidatives i es contreuen de pressa. Poden metabolitzar àcids grassos i glucosa
en forma aeròbica fins a obtenir piruvat. Les fibres tipus II B són
exclusivament glicolítiques, tenen una contracció ràpida i es fatiguen a alta i
baixa freqüència d'estimulació. Metabolitzen el glicogen en forma anaeròbica
fins a lactat.
Una manipulació nutricional
coneguda que produeix acumulació de lípids en el múscul és el dejuni. Després de
24 a 48 h de dejuni, les fibres tipus I augmenten considerablement el seu
contingut de triglicèrids, que és la forma en què els àcids grassos
s'emmagatzemen com a gotes de lípid en el citosol. Això pot ser visualitzat
fàcilment mitjançant tècniques d’histoquímica. Fins i tot s'ha pogut determinar
que en certes condicions experimentals en què s'usen preferentment aquestes
fibres tipus I, com que estan sobrecarregades de lípids, són capaces de
desenvolupar un treball muscular molt més perllongat, la qual cosa resulta
paradoxal si recordem que aquesta situació experimental va ser obtinguda després
de sotmetre l'animal a dejuni. Per altra banda, si aquest mateix animal
d'experimentació és alimentat amb una dieta rica en hidrats de carboni al final
del seu període de dejuni i una altra 6 h abans del registre de l'activitat
contràctil, aquest múscul és capaç d'efectuar, a més del treball perllongat
esmentat, un esforç intens durant un temps curt inicial. Això s'explica pel fet
que l'alimentació amb hidrats de carboni al final del període de dejuni va
permetre carregar de glicogen les fibres tipus II. L'aprofitament d'energia a
partir dels substrats esmentats pot ser estimulat o deprimit també mitjançant
l'ús de fàrmacs o tòxics.
Aquestes diferents vies
metabóliques poden comprometre's en algunes miopaties que són l'objecte d'aquest
relat. Així és freqüent que a l'estar interferida la metabolització d'alguns
dels substrats energètics, aquests s'acumulin en les fibres musculars que
normalment es metabolitzen, originant l’emmagatzematge patològic de glicogen o
de lípids.
Entre les miopaties per
emmagatzematge de glicogen hi ha la deficiència dels següents enzims:
fosforilasa, fosfofructoquinasa, fosfogliceroquinasa, fosfogliceromutasa i
láctico deshidrogenasa. Totes elles poden produir en el pacient mioglobinúria i
contractures musculars. La deficiència d'enzims ramificants, desramificants i
maltasa àcida també produeix acumulació de glicogen, però la seva expressió
clínica consisteix en debilitat sense contractures ni mioglobinúria.
Per altra banda, les miopaties per
emmagatzematge de lípids es deuen a la deficiència de
carnitina-palmitoïltransferasa que produeix en el pacient mioglobinúria i
contractures, i per altra banda la deficiència de carnitina i altres miopaties
més rares que provoquen en el pacient debilitat sense mioglobinúria ni
contractures. Aquestes característiques clíniques permeten orientar-se en el
diagnòstic diferencial.
El dejuni i el tipus de dieta tenen
un efecte diferent en pacients amb defectes de la glicòlisi o amb una alteració
en la metabolització dels lípids. Si es prenen els exemples més freqüents de
cadascun d'aquests tipus de miopaties metabòliques (deficiència de fosforilasa
muscular i deficiència de carnitina-palmitoïltransferasa), es pot fer una
comparança bastant il·lustrativa. És així com els pacients amb deficiència de
fosforilasa muscular no toleren l'exercici intens i de curta durada, però sí que
toleren molt bé els exercicis perllongats i de moderada intensitat. Tenen també
una millora objectiva en la seva eficiència muscular després d'alguns minuts
d'exercici inicial. El dejuni pot ser beneficiós i una dieta rica en hidrats de
carboni i pobre en greix és ineficient. Per altra banda, els pacients amb
deficiència de carnitina-palmitoïltransferasa toleren bé l'exercici físic intens
i breu i, en canvi, malament l’exercici perllongat i d’intensitat moderada. No
troben millora un cop iniciat l'exercici, el dejuni els és perjudicial i la
dieta rica en hidrats de carboni i pobre en greixos, beneficiosa.
Els pacients amb defectes de la
glicòlisi no tenen, en general, debilitat en estat de repòs. Tenen intolerància
a l'exercici amb mialgias, contractures i mioglobinúria. Amb freqüència troben
millora al cap d'alguns minuts d'exercici inicial (fenomen denominat second
wind).
Un exemple del quadre clínic que
s'observa en pacients amb deficiència de la glicòlisi el constitueix la malaltia
de McArdle. És la més freqüent de les miopaties metabòliques i va ser la primera
a ser descrita. El cas original descrit pel Dr. McArdle es va presentar en un
home de 30 anys d'edat que tenia intolerància a l'exercici amb mialgias,
debilitat i contractures, símptomes que s'alleujaven amb el repòs. Després de
l'exercici intens i perllongat, desenvolupava contractures i edema muscular amb
dolor. La contracció repetida dels músculs de l'avantbraç en situació d’isquèmia
(maniguet de pressió en el braç a una pressió major que la sistòlica) provocava
l'aparició de contractures musculars en l'avantbraç desproveïdes d'activitat
electromiogràfica. Durant tot aquest exercici, no es va produir l'alça esperada
en l'àcid làctic venós. En aquests pacients s'observa una acumulació de glicogen
subsarcolèmmic i amb freqüència també en posició intermiofibril·lar.
Una sèrie nombrosa de pacients amb
malaltia de McArdle va ser presentada recentment pel Dr. Di Mauro. Entre 112
pacients, un 96% tenien intolerància a l'exercici, un 50% presentava
mioglobinúria i un 25% debilitat muscular. En l'actualitat es considera que la
malaltia de McArdle pot tenir 4 tipus de presentació diferent. En primer lloc hi
ha pacients amb cansament sense mioglobinúria ni contractura. Freqüentment se’ls
considera funcionals, però la troballa de creatinaquinasa elevada en el sèrum o
un test d'exercici isquèmic alterat alerten que poden tenir una malaltia
muscular. En segon lloc hi ha pacients que tenen debilitat progressiva sense
mioglobinúria ni intolerància a l'exercici. Generalment són de la tercera edat.
En tercer lloc hi ha nens que desenvolupen de forma ràpida una miopatia fatal.
En quart lloc s'ha descrit una miopatia congènita progressiva no fatal, almenys
durant els primers anys de vida, clínicament similar a la malaltia de Duchenne.
Una altra miopatia que presenta una
debilitat de la via glicolítica és la deficiència de maltasa àcida. Té una forma
adulta caracteritzada per debilitat proximal de cintura pelviana amb compromís
respiratori precoç, creatinaquinasa poc elevada, electromiografia amb signes
d’irritabilitat de les fibres musculars (descàrregues a alta freqüència i
miotòniques) i biòpsia muscular bastant característiques, la forma infantil de
deficiència de maltasa àcida s'observa en un nen de poques setmanes de vida amb
hipotonia marcada, cardiomegàlia, hepatomegàlia i macroglòssia. En general
moren, abans d'acabar el primer any de vida, d'insuficiència cardíaca o
respiratòria. És autosòmica recessiva i la seva biòpsia muscular és
característica.
Finalment la forma juvenil de
deficiència de maltasa àcida és lentament progressiva i arriba al màxim a la
segona dècada, amb debilitat proximal dels 4 membres, retracció aquiliana i
biòpsia muscular característiques. En aquestes tres formes de presentació,
s'observen acúmuls de glicogen en els liposomes els quals tenen activitat de
fosfatasa àcida positiva. Naturalment també existeixen abundants elements
miopàtics inespecífics associats.
Finalment, les vies metabòliques
que permeten la utilització de lípids també poden estar compromeses; la malaltia
més freqüent és la deficiència de carnitina. Aquesta és una substància
normalment sintetitzada en el fetge, que viatja als músculs pel corrent
sanguini, que penetra la fibra muscular després d'una interacció amb un receptor
de carnitina que té a la superfície. La carnitina permet el transport dels àcids
grassos des del citosol cap a l'interior de la mitocondria. Quan falta aquest
enzim, els àcids grassos s'acumulen en el citosol sota la forma d’èsters de
colesterol (triglicèrids). En aquesta situació, la mitocondria no disposa
d'àcids grassos per a obtenir energia, funció que és especialment necessària
durant l'exercici suau i mantingut i en estat de dejú. En aquests pacients,
l'acumulació de triglicèrids és molt marcada en les fibres tipus I i en menor
magnitud en les tipus II A. Aquests pacients tenen debilitat muscular mantinguda
sense mioglobinúria.
Alguns pacients solen tenir
disminució de carnitina en la síntesi hepàtica. Aquests tenen, a més de l'abans
esmentat, una encefalopatia i cardiopatia.
Per altra banda, hi ha pacients que
tenen deficiència de carnitina-palmitoïltransferasa que és un enzim que també
permet l'ingrés d'àcids grassos des del citosol cap a la mitocondria. Aquests,
habitualment, tenen mioglobinúria recurrent en forma episòdica, però les seves
forces són normals en els períodes intercrítics. La biòpsia muscular no mostra
en aquests casos acumulació de lípids.
Finalment, quan existeix una
deficiència en l'obtenció d'energia a través de les vies més importants (glicolítica
i lipídica), el múscul fa funcionar una via alternativa que consisteix en
l'obtenció d’ATP (trifosfat d’adenosina) a partir de dues molècules d’ADP (difosfat
d’adenosina) i obtenint com a subproducte una molècula d'AMO (monofosfat
d’adenosina). Aquest últim es degrada fins a la formació d’hipoxantina i
finalment àcid úric. Al llarg d'aquesta via metabòlica, es genera amoni com a
subproducte. Tant l'àcid úric com la hipoxantina i l’amoni poden ser mesurats i
això permet apreciar quina quantitat d'aquesta via alternativa s'està utilitzant.
|